Nama “Semporna” dipercayai berasal daripada perkataan “Simporna” yang bermaksud tempat untuk berehat atau tempat persinggahan. Ini sesuai dengan fungsinya pada zaman dahulu sebagai lokasi persinggahan pedagang dan pelayar di Laut Celebes. Sebelum kedatangan kuasa Barat, kawasan Semporna didiami oleh masyarakat tempatan seperti Bajau dan Suluk. Mereka bergantung kepada laut sebagai sumber utama kehidupan—menangkap ikan, berdagang, dan hidup secara nomad di perairan. Golongan Bajau Laut khususnya terkenal sebagai pelaut yang mahir.

Pada akhir abad ke-19, Semporna berada di bawah pentadbiran Syarikat Berpiagam Borneo Utara British (British North Borneo Chartered Company). Pada ketika itu, Semporna dikenali sebagai Tong Talun. British membangunkan kawasan ini sebagai pusat pentadbiran dan perdagangan kecil, terutama berkaitan hasil laut. Semasa Perang Dunia Kedua, Semporna turut terkesan apabila tentera Jepun menduduki Sabah. Infrastruktur di kawasan ini mengalami kemusnahan, dan kehidupan penduduk menjadi sukar. Selepas perang, British kembali memerintah sehingga Sabah mencapai kemerdekaan melalui pembentukan Malaysia pada tahun 1963. Sejak itu, Semporna berkembang sebagai daerah dalam negeri Sabah.

Pada era moden, Semporna berubah daripada kampung nelayan kecil kepada destinasi pelancongan antarabangsa, terutamanya kerana keindahan pulau seperti Sipadan, Mataking, Kapalai dan lain.lain. Walaupun pembangunan berlaku, identiti sebagai komuniti pesisir dan warisan budaya maritim masih kekal kuat. Secara ringkas, sejarah Semporna menunjukkan peralihan daripada sebuah penempatan tradisional nelayan kepada pusat pelancongan terkenal dunia, sambil mengekalkan akar budaya masyarakatnya.